Khởi đầu truyện là phần giới thiệu Yuri Andreievich Zhivago lúc 10 tuổi trong đám tang của mẹ. Yuri, con trai của một kỹ nghệ gia triệu phú đã phá sản và tự sát, nay đã mồ côi cả cha và mẹ, được ông cậu đưa lên Moskva sống với gia đình họ hàng là nhà Gromekos, có con gái là Tonya. Yuri làm thơ nhưng lại theo học y khoa. Song song với đó là tuyến truyện của cô thiếu nữ Larisa Fyodorovna (Lara). Lara theo bà mẹ góa phụ từ Ural đến Moskva, gia đình mở một xưởng may nhỏ và sống phụ thuộc vào tay luật sư Komarovsky. Komarovsky đã lợi dụng hoàn cảnh đó để dụ dỗ Lara. Trong đêm mẹ Lara tự sát không thành, Yuri cũng có mặt ở đó và gặp Lara lần đầu tiên. Lara tìm cách thoát khỏi nhà bằng cách đến làm gia sư cho nhà Kologrivov. Vài năm sau, Lara vẫn không thể vượt qua được bóng ma quá khứ và đã cầm súng bắn Komarovsky tại buổi tiệc giáng sinh, nhưng không may lại bắn trúng một người khác. Yuri và Tonya cũng có mặt tại buổi tiệc giáng sinh đó và chứng kiến vụ việc. Trong đêm đó mẹ Tonya qua đời. Komarovsky tìm cách chạy chọt thoát tội cho Lara. Nàng sau đó tốt nghiệp đại học, kết hôn với người yêu là Pavel Pavlovich (Pasha), cả hai cùng tới thành phố nhỏ Yuriatin dạy học.
Kế đến truyện dẫn vào thời kỳ chiến tranh thế giới lần thứ nhất. Yuri đang làm bác sĩ tại Moskva, đã cưới Tonya và vừa đón đứa con trai đầu lòng, song chàng đã bị gọi vào quân ngũ để làm bác sĩ quân y. Tại Yuriatin, Pasha nghĩ vợ chỉ yêu mình vì nghĩa vụ nên đã xin tòng quân và mất tích trong chiến trận. Lara xin đi làm y tá quân y với hy vọng tìm kiếm tung tích chồng, và cuối cùng đến làm việc tại cùng một thị trấn nhỏ nơi Yuri đang đóng quân. Chồng Lara được cho là đã hi sinh. Vào lúc này phong trào cách mạng bắt đầu nổi dậy tại St. Petersburg.
Chiến tranh bùng nổ khắp nơi, Yuri tiếp tục làm bác sĩ quân y và trở nên thân thiết hơn với Lara. Chàng viết thư cho vợ kể về Lara, lời lẽ trong thư khiến Tonya nghi ngờ chàng đã yêu Lara dù chàng hết sức phủ nhận. Mùa đông đến, đời sống trở nên chật vật vì thiếu thức ăn và dịch lỵ lan tràn. Sau cuộc chiến, Yuri trở về chức vị bác sĩ cũ tại nhà thương ở Moskva, còn Lara quay về Yuriatin. Cách mạng tháng 10 nổ ra và sau đó là cuộc nội chiến. Vì cá tính lãng mạn, Yuri thường bị các đồng nghiệp bolshevik chỉ trích thiếu tinh thần cách mạng. Lo sợ cho tương lai, Yuri cùng gia đình lên xe lửa chạy về Ural. Trong hành trình đầy gian khổ này, Yuri nhận thức được nỗi khổ của nông dân và tù binh, những nạn nhân của cách mạng và nội chiến. Trên đường Yuri cũng gặp Strelnikov, một chỉ huy Cách mạng khét tiếng tàn bạo, nhưng chàng đã được Strelnikov tha bổng khỏi bị hành hình.
Tại khu trang trại gần thành phố Yuriatin, Yuri cùng gia đình khai đất làm ruộng. Cuộc sống vất vả song Yuri lại có cảm hứng làm thơ trở lại. Sau khi Yuri gặp lại Lara ở thư viện thành phố, họ gặp nhau thường xuyên và bắt đầu ngoại tình. Lara đã biết Pasha còn sống và lấy bí danh là Strelnikov để hoạt động cách mạng. Yuri muốn trở vế với vợ để thú tội nhưng không may bị một nhóm quân du kích bắt cóc đến Siberia làm bác sĩ quân y.
Sau vài năm, Yuri trốn thoát và trở lại Yuriatin và được biết Tonya đã sinh con gái, cả gia đình đã trở về Moskav từ lâu. Yuri ở lại Yuriatin làm việc và sống cùng Lara, nhưng vẫn cố tìm cách trở về Moskav đoàn tụ với gia đình. Tuy nhiên, Yuri nhận được lá thư tới muộn 5 tháng từ Tonya thông báo cả gia đình đã bị trục xuất khỏi nước Nga vì là hậu duệ tư sản. Yuri và Lara ở vào tình thế nguy hiểm vì những mối liên hệ gia đình và quan điểm chính trị.
Komarovsky, kẻ đã từng dụ dỗ Lara năm xưa, xuất hiện và thuyết phục họ trốn tới Cộng hòa Viễn Đông. Vì an toàn của Lara, Yuri thuyết phục nàng ra đi với Komarovsky, còn mình thì ở lại. Ít lâu sau, Yuri gặp Strelnikov, tức Pasha, chồng của Lara lúc bấy giờ đang lẩn trốn vì bị chính phủ cách mạng truy lùng. Thất vọng vì lý tưởng không thành và hối tiếc vì đã hiểu lầm tình yêu của vợ dành cho mình, Pasha tự sát.
Sau khi về Moskva, Zhivago sống cuộc đời xuống dốc cả về sức khỏe và tinh thần. Chàng lấy một phụ nữ tên là Marina và có hai con. Sau khi được người em cùng cha khác mẹ giúp đỡ, Yuri bắt đầu sống một mình và viết lách trở lại, còn dự định quay lại làm bác sĩ. Nhưng chỉ ít lâu sau, chàng lên cơn đột quỵ và chết khi đi xe điện. Cùng thời điểm đó, Lara đến Moskva có việc và tình cờ gặp đám tang Yuri. Lara cho Yevgraf, em trai Zhivago và hiện là tướng mật vụ Liên Xô, biết rằng nàng có một đứa con gái với Yuri nhưng đã bỏ rơi ở Ural. Sau đó vài ngày, nàng mất tích, người ta tin rằng nàng đã bị thanh trừng hoặc chết trong trại cải tạo.
Trong phần kết diễn ra vào Chiến tranh thế giới thứ hai, các bạn cũ của Zhivago là Nika và Misha gặp nhau trong quân đội. Họ nói chuyện với một cô bé mồ côi phụ việc trong quân đội tên là Tanya, ngoại hình giống cả Yuri và Lara. Tanya kể lại việc bị mẹ bỏ rơi từ bé và có thời thơ ấu cơ cực, cô ngạc nhiên vì tướng Yevgraf đã hỏi thăm câu chuyện của mình và ông còn hứa sẽ giúp đỡ cô. Nhiều năm sau, Nika và Misha cùng nhau ôn lại các bài thơ của Zhivago.
